浙江某医院治疗流产，因为操作错误，导致至少5个受治疗者感染艾滋病。所涉及的治疗方式叫白细胞免疫治疗，基于一个所谓的“封闭抗体”理论。

这免疫跟怀孕生孩子到底有什么关系？到底值不值得冒险去试一个被美国FDA叫停的治疗方式？

免疫功能太强势，怀孕就会有麻烦

人体的免疫功能，不只是用来对付细菌、病毒的，所有外源体多少都会有点反应，所以器官移植的时候会有排斥的问题，输血的时候也需要先对血型。

谈恋爱生孩子听说过要对八字，但从来没听说过要先对血型的，为什么精子可以不用对暗号就能长驱直入？如果怀孕了，为什么胎儿即便血型不一样，也能作为异体在妈妈体内存在九个月？

这些有关怀孕的问题一直是免疫学的课题，虽然具体的机制和理论有很多，但是有一点是肯定的，就是有相应的免疫抑制机制，精子和胎儿才不会被母方的免疫系统排斥掉。

所以才有人提出那个“封闭抗体”理论，意思就是靠这样的抗体才让精子和胎儿免遭生灵涂炭。

“封闭抗体”的理论为什么不靠谱？

人的细胞上有人类白细胞抗原（HLA），这些东西可以简单理解成一种暗号，也好比是细胞上带的二维码，免疫系统一扫就知道这细胞是否是外来户。

“封闭抗体”理论的重点，是父方的精子进入母方后，母方就能把精子上的这些HLA抗原拆下来，用作模子打造出封闭抗体，这抗体能够结合在胎盘细胞表面的抗原上，成为护身符，从而避免母方的免疫细胞（细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞，等等）对胚胎发动的免疫攻击，于是流产就避免了。而习惯性流产的原因，是因为父方、母方细胞上的暗号太相近，简直是相敬如宾，根本产生不了封闭抗体，所以胎儿总是保不住。

这个理论，猛一听挺符合电视剧的情节，但是细细一想问题就来了：

1. 如果要靠精子进入母方体内才能诱导产生这个有保护性的封闭抗体，这时间上就有点来不及。我们知道这抗体不是招之即来的，在实验室里要让一个动物产生抗体都需要多次免疫。如果这个封闭抗体理论成立的话，这世间就不会有一见钟情，也不可能一次性完成造人活动！因为在第一次亲密接触后，封闭抗体产生之前，受精卵就会被排斥掉了。

2. 父方、母方细胞上的暗号怎么相近，也不及兄弟姐妹之间的相近。咱没见过近亲结婚，但是动物房里纯系的老鼠生出一窝仔以后，经常让它们自己繁衍后代，从来不需要在配种之前特意给老鼠打个针干点什么事，根本不需要考虑什么封闭抗体。

3. 人类进化几十万年，如果女方能够很有效地排斥受精卵、胚胎，那早就在进化的路上被淘汰掉了，不可能繁衍到现在。这种排斥只有在异种的时候效果才明显，比如熊和猫相亲相爱就绝对生不出熊猫。

这“封闭抗体”还有一个致命弱点，就是这理论是上个世纪80年代的理论，那个时候说到抗体，只是感觉上应该有这么一个东西。当时的实验只是把不同来源的免疫细胞混在一起，如果发现这些细胞没有互相伤害，就推理出有这个抗体的存在。这都是因为当时的技术条件有限制，跟现在没法比。

如果我们今天说用一个抗体来治疗肿瘤，那必须是实实在在有那么一个抗体，不但有这个抗体的基因序列、蛋白序列，还会知道这个抗体分子上是什么样的糖基化，甚至还有这个抗体和抗原结合的晶体结构。

打个比方，就像几百年前中医里说的五脏，跟后来解剖学认识的五脏不太一样，所以没法用现在抗体的知识去解释几十年前的理论。

图：抗HER2抗体（trastuzumab, pertuzumab, chA21）和HER2抗原区结合的晶体结构示意图[1]

当然，用一个理论去反驳另外一个理论很难说有什么实际效果，真正打脸“封闭抗体”的，是一些本来用来证明封闭抗体的实验，结果发现，孕妇里有没有所谓的封闭抗体，跟会不会再发生习惯性流产没有多大关系[2]。

调节T细胞（Treg）的作用

近期免疫学的研究发现，其实真正在受孕、怀孕的时候抑制母体对精子、胎儿排斥的，应该是一类叫做调节T细胞 （Treg）的免疫细胞，这类细胞实际起到的作用是抑制免疫系统的过激反应，是免疫系统的刹车皮。对一般人来说，如果Treg不够，就会发生自身免疫性疾病。

比如在一个研究中，总共54个曾经有习惯性流产史的妇女，其中23人在怀孕的头三月又发生了流产，而其余31人则顺利度过了危险期。比较这两组人群发现，在顺利怀孕的妇女里，Treg的细胞数目要比流产的妇女多一倍[3]。

在女性中，Treg细胞可以存在于子宫内膜（蜕膜）中，并且在怀孕的早期，血液中的Treg就增加。Treg的细胞数不多或者功能不足与不育、流产和先兆子痫有关，在小鼠模型中的研究也同样显示Treg对于受孕是必需的[4]。

既然Treg这么重要，如何在怀孕早期的时候就让Treg升高呢？（撩妹技能再高，也不一定保证就能把Treg也撩起来！）

其实，在精液进入母体的时候，撩Treg的行动就开始了。精液中有同种异体抗原，也有能够诱导Treg的细胞因子（TGFβ），在爱爱的时候精液足够诱导子宫产生非特异的免疫耐受状态，然后女性的树突状细胞可以采摘精子的异体抗原，诱导产生出特异的Treg。这个特异的Treg细胞才是护身符，不用贴在胚胎上，可以在胚胎周围和血液中巡逻，如果见到对这特定抗原有攻击能力的免疫细胞，就告诉它们平安无事，不需要大开杀戒[5]。

此外，雌激素、孕酮、雄激素也能刺激诱导Treg产生[6-8]。现在终于知道为什么这几个激素在女性排卵期之前都要先增加了！

特别说一下这孕酮（也叫黄体酮）。目前发现Treg 细胞表面有孕酮受体，所以孕酮可以直接作用于Treg 细胞[9]。

孕酮对于怀孕非常重要。怀孕的妇女到医院检查，如果发现孕酮低下，医院可能建议打孕酮保胎。当然，这也是一个有争议的问题，以后有机会再细说。

米非司酮（Ru 486）是一个抗早孕的药物，它的功能就是对抗孕酮，导致流产。

当然这些激素还有其他功能，不全是为了Treg，但重要的是在这些激素面前，Treg 毫无违和感。

在孕妇完成生产之后，Treg 又减少了[10]。“事了拂衣去，深藏身与名。”Treg的机制，似乎伟大诗人李白早有预知，有诗为证！

到底如何预防流产？

如果不能用来指导临床实践，再好的理论也只是一个理论而已。

在“封闭抗体”理论顶峰的时候，Treg细胞的身份都还没被搞清楚。

如今“封闭抗体”的理论已经是过气网红，Treg在怀孕中的功能也很明确了，但是依然还是没有一个有效的药物来专门调节Treg。

Treg在自身免疫性疾病中有着非常重要的作用，如今很多关于Treg的研究都在那个领域寻找突破。相对来说，预防流产不见得是Treg很好的运用领域。为什么呢？

根据美国怀孕协会的数据（americanpregnancy.org)，之前有过流产的妇女，今后有25%的机会再次发生流产。

25%看着很不少啊，四舍五入都快百分百了！

但是如果统计一下所有的怀孕， 应该有10-25%都会流产！

这意味着什么？即便是有过流产的孕妇，其流产的可能性也不比从来没有流产过的妇女高太多。

因此，绝大部分孕妇，其实都不需要什么药物来保胎、预防流产。所有的治疗都会带来风险，关键得看能够获得的利益是否值得去冒那个险。

激素不平衡、母方有感染或者其他疾病，是流产的重要原因。如果能把这些问题先解决了再怀孕，才是最有效的办法。

同时，吸烟、吸毒、营养不良、咖啡因摄入过多，这些都是带来流产的风险因子，为了怀孕把这些不良的生活习惯改变，应该是一个非常安全的办法，而且对母方的健康本来就是有好处的。

只有非常少的一部分妇女，才需要用药物去改变Treg。

上面提到的25%这个数据，从另外一个角度看，就是有过流产的妇女仍然有75%的可能性能够顺利安全怀孕。

如果反复流产多次，这个比例要低一些，但是也不会太低。在FDA叫停白细胞免疫治疗的信函里，提到一个治疗习惯性流产的临床试验，其中没有接受白细胞免疫治疗的对照组竟然也有48%的人能安全怀孕（包括受孕并且安全度过怀孕的危险期，1-28周）。如果只比较能怀上孕的妇女，作为对照组的孕妇在怀孕的前三个月只是接受常规的超声检查和心理辅导，没有其他治疗，结果也有65％的孕妇能够安度怀孕的危险期。相比之下，接受过白细胞免疫治疗的孕妇只有46%能度过危险期[11]。

这意味着有习惯性流产的妇女，几乎有一半的人不需要什么特殊的治疗就可以安全怀孕。如果有一个治疗办法，但是需要治疗和不需要治疗的人群没法区分开，那这个治疗方法就会面临很高的门槛，如果想在临床试验中显出治疗效果，就需要入组很多很多的人来做试验。

熊和猫的交配，流产的门槛比较低，但那应该不是大家的兴趣所在。

流产的原因也有很多，如果今后因为Treg的流产能够精确地检查出来，而且这些妇女再次怀孕的时候流产率也会很高，那针对Treg的治疗也许会成为一种可能。

不知道这Treg的理论，人类也繁殖了几十万年。现在知道这理论了，却没有具体针对Treg的治疗，确定有必要科普这个问题吗？

有必要！因为懂点知识，就不容易被人忽悠。

文| 一节生姜，优秀的科学家和科普作家，宾夕法尼亚大学医学院研究副教授，研究癌症和细胞免疫炎症的分子机理及药物研发。

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参考文献：

1. Zhou H, Zha Z, Liu Y, Zhang H,Zhu J, Hu S, Shen G, Cheng L, Niu L, Greene MI, Teng M, Liu J. Structuralinsights into the down-regulation of overexpressed p185(her2/neu) protein oftransformed cells by the antibody chA21. J Biol Chem. 2011;286(36):31676-83.Epub 2011/06/18. doi: 10.1074/jbc.M111.235184. PubMed PMID: 21680730; PMCID:3173138.

2. Jablonowska B, Palfi M, Ernerudh J,Kjellberg S, Selbing A. Blocking antibodies in blood from patients with recurrentspontaneous abortion in relation to pregnancy outcome and intravenousimmunoglobulin treatment. Am J Reprod Immunol. 2001;45(4):226-31. PubMed PMID:11327549.

3. Winger EE, Reed JL. Low circulating CD4(+)CD25(+) Foxp3(+) T regulatory cell levels predict miscarriage risk in newlypregnant women with a history of failure. Am J Reprod Immunol.2011;66(4):320-8. doi: 10.1111/j.1600-0897.2011.00992.x. PubMed PMID: 21314851.

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6. Mao G, Wang J, Kang Y, Tai P, Wen J, Zou Q,Li G, Ouyang H, Xia G, Wang B. Progesterone increases systemic and localuterine proportions of CD4+CD25+ Treg cells during midterm pregnancy in mice.Endocrinology. 2010;151(11):5477-88. doi: 10.1210/en.2010-0426. PubMed PMID:20844003.

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8. Walecki M, Eisel F, Klug J, Baal N,Paradowska-Dogan A, Wahle E, Hackstein H, Meinhardt A, Fijak M. Androgenreceptor modulates Foxp3 expression in CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T-cells. MolBiol Cell. 2015;26(15):2845-57. doi: 10.1091/mbc.E14-08-1323. PubMed PMID:26063731; PMCID: PMC4571343.

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10. Areia A, Vale-Pereira S, Alves V, Rodrigues-SantosP, Santos-Rosa M, Moura P, Mota-Pinto A. Can membrane progesterone receptoralpha on T regulatory cells explain the ensuing human labour? J Reprod Immunol.2016;113:22-6. doi: 10.1016/j.jri.2015.10.002. PubMed PMID: 26517007.

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